איך בונים תוכנית PMCF ראויה שתעבור את הנוטיפייד בודי?

לא מעט יצרני מכשור רפואי עדיין רואים ב-PMCF (Post-Market Clinical Follow-up) מסמך פורמלי, שצריך להגיש "כי מבקשים מאיתנו". בפועל, מדובר ברכיב מרכזי ברגולציית MDR, ובכל הקשור להוכחת בטיחות ויעילות קלינית, אין קיצורי דרך.

אבל מה באמת נחשב לראיה קלינית איכותית במסגרת PMCF? איך ממפים את סוגי הנתונים האפשריים? ומה בדיוק ההבדל בין רמות שונות של איכות קלינית?

בואו נבין את המדרג המלא של 12 רמות ראיות קליניות, ונבין אילו רמות נתפסות כאמינות וחזקות בעיני הנוטיפייד בודי'ס, ואילו לא עומדות בדרישות.

מתי PMCF הופך לחובה?

PMCF הופך לרכיב נדרש כאשר:

• מדובר במוצרים שעוברים ממסגרת MDD למסגרת של MDR, ואין עליהם מספיק ראיות קליניות עדכניות

• הספרות המדעית אינה תומכת בטענות הביצועים

• נתוני שוק (למשל מרישומים קליניים) מצביעים על שיעור חריג של סיבוכים או תקלות

• ישנו פער בין הנתונים שנמסרו באישור המקורי לבין המציאות הקלינית כיום

במילים אחרות: כל מוצר שמציג טענות קליניות מהותיות צריך גיבוי שוטף ועדכני מהשטח.

למה מתודולוגיית PMCF מחולקת לשניים?

PMCF יכול להתבצע בשתי דרכים עיקריות:

• PMCF כללי (General PMCF): מבוסס על מקורות קיימים, כגון סקירות ספרות, פידבק משתמשים, נתוני תלונות, ניתוח שימושים בפועל ועוד.

• PMCF ייעודי (Specific PMCF): כולל פעילויות קליניות ממוקדות, כגון מחקרי Investigator Initiated Studies, רישומים קליניים מבוססי endpoints, ניתוח קוהורטים של חולים, מחקרים פרוספקטיביים.

ההבחנה הזו חשובה משום שהנוטיפייד בודי'ס בוחנים את ההתאמה בין שיטת האיסוף לרמת הסיכון והמוצר הספציפי.

מדרג של 12 רמות לראיות קליניות

הנוטיפייד בודי'ס מצפים לראות את סוג הראיות שתומכות בבחירת אסטרטגיית ה-PMCF בהתאם לעוצמה הקלינית שלהן. להלן הפירוט המלא:

1. רמה 1 – ניסויים קליניים מבוקרים באיכות גבוהה: הסטנדרט הגבוה ביותר. ניסוי מבוקר פרוספקטיבי, לרוב עם השוואה מול קבוצת ביקורת. נחשב לאמינות הגבוהה ביותר מבחינת בטיחות, יעילות וסטטיסטיקה.
2. רמה 2 – ניסויים קליניים באיכות טובה אך לא מבוקרים: ניסויים קליניים פרוספקטיביים, לרוב עם קבוצה אחת בלבד או ללא הקצאה אקראית, אך מתבצעים לפי פרוטוקול מוסדר.
3. רמה 3 – מערכות רישום קליני (Registries): איסוף שיטתי של נתונים ממטופלים אמיתיים לאורך זמן, הכולל endpoints קליניים מדודים. מתועד היטב, אם כי חשוף להטיות מסוימות.
4. רמה 4 – סקרים קליניים כמותיים (High-quality Surveys): שאלונים סגורים, כמותיים, עם מדדים אובייקטיביים וניתנים לניתוח. מתבצע על מספר משמעותי של משתמשים. הנתונים חייבים להיות ניתנים לאימות, והמתודולוגיה מוגדרת מראש.
5. רמה 5 – נתוני שקילות קלינית אמינה (Equivalence data): השוואה מבוססת בין מכשיר חדש לבין מכשיר אחר בעל פרופיל קליני דומה מאוד. הרמה נחשבת סבירה רק כאשר השקילות מתועדת בצורה מלאה.
6. רמה 6 – סקירות ספרות ומידע דומה (SOTA): ניתוח של הספרות הקיימת (State of the Art), כולל השוואה בין מכשירים דומים בשוק. ראיה תומכת, אך אינה עומדת בפני עצמה.
7. רמה 7 – תלונות ודיווחי ערנות (Vigilance data): נתוני שדה שמגיעים מתלונות משתמשים, דיווחי תקלות ותופעות לוואי. חשובים לצורך ניטור, אך נחשבים לרמה נמוכה של הוכחה.
8. רמה 8 – סקרי שימוש כלליים (General Usability Surveys): שאלונים כלליים על חוויית השימוש, לרוב ללא endpoints מדידים. מתודולוגיה לא עקבית, לעיתים זיכרון סובייקטיבי ולא מדויק. מתאימים כנתון משלים בלבד.
9. רמה 9 – דיווחים בודדים של מקרים (Case reports): תיאורים אנקדוטליים ממטופלים או רופאים. אינם ניתנים לניתוח סטטיסטי, אך לעיתים מספקים תובנות מעניינות.
10. רמה 10 – עמידה בדרישות רגולטוריות לא קליניות: הצגת עמידה בדרישות שאינן קליניות כמו הערכת סיכונים, תיק טכני, או תקנים. אין בכך ערך קליני ישיר, אך נדרש כחלק מהתיק המלא.
11. רמה 11 – בדיקות שימוש מדומות (Simulated use testing): שימוש במודלים או סימולציות לבדיקת תפקוד המכשיר. מתאים למוצרים שאין עליהם שימוש קליני ישיר, אך אינו נחשב לראיה קלינית מספיקה.
12. רמה 12 – בדיקות מעבדה ופרה-קליניות (Pre-clinical testing): בדיקות מכאניות, כימיות או פיזיות. נדרש כחלק מתהליך הפיתוח, אך אינו מחליף ראיות קליניות בפועל.

השוואה: רמה 4 מול רמה 8 - זה נראה דומה, אבל רחוק מלהיות

שני הסוגים מתבססים על סקרים, אך הערך הרגולטורי שלהם שונה מאוד:

מאפיין	רמה 4 - סקרים קליניים איכותיים	רמה 8 - סקרי שימוש כלליים
איכות הנתונים	נתונים מדידים, אובייקטיביים, מבוססי  endpoints	לעיתים רטרוספקטיבי, מבוסס זיכרון, לא מדיד
שיטה	שאלון מובנה, משתתפים רבים, פרוטוקול מסודר	שאלון כללי, לעיתים חד-פעמי
תוקף	ניתוח סטטיסטי, בדיקה של תוקף ודיוק	לרוב הערכה כללית, ללא ניתוח מעמיק
שימוש	תומך ישירות בטענות בטיחות ויעילות	מתאים לשימוש משלים, לא מהווה תשתית לבד

המסר ברור: לא כל סקר הוא ראיה קלינית. שימוש בסקר ברמה 8 כמקור ראשי יידחה כמעט תמיד על ידי הנוטיפייד בודי.

מה המשמעות בפועל?

• ככל שתבנו תוכנית PMCF מבוססת על רמות 1-4, הסיכוי לקבל אישור מהנוטיפייד בודי גבוה יותר, והצורך בתיקונים יהיה נמוך.

• שימוש בנתונים ברמות 6-12 אפשרי אבל רק כתמיכה נוספת, ולא כבסיס להוכחת ביצועים קליניים.

• נדרשת שקיפות במקורות הנתונים, מתודולוגיה ברורה, ואפשרות לניתוח סטטיסטי אמין.

נקודות אזהרה נפוצות שנפסלות בתוכניות PMCF 

נוטיפייד בודי'ס מדווחים באופן חוזר על אותן טעויות שחוזרות בתוכניות PMCF. הנה כמה מהבולטות שבהן:

• מחקרים פרוספקטיביים קצרים מדי (פחות מ-24 חודשים במוצרים מושתלים)

• היעדר מדדים קליניים כמותיים ברורים (performance endpoints)

• סקרים ללא שאלות סגורות או מדדים מוגדרים

• שימוש בנתוני real-world לא מערכתיים, למשל, חוסר בהגדרת מכנה או שיטות אנליזה לא מתועדות

• הסתמכות בלעדית על סקירות ספרות או נתוני עבר לא ממוקדים

דגש מיוחד על Real-World Data

Real-world data יכולים להיות מקור חזק, אבל רק בתנאי ש:

• קיימת הגדרה ברורה של כלל האוכלוסייה (כולל מי שלא עבר טיפול מלא)

• קיימת הפרדה בין מקרים עם תוצאה חיובית לבין רוויזיה/כישלון

• הנתונים נותחו באופן עקבי, ולא מבוססים על אנקדוטות או מספרים חלקיים

לסיכום

תהליך PMCF הוא אסטרטגיה קלינית ארוכת טווח. כדי להבטיח שהמוצר שלכם ממשיך לעמוד בדרישות הבטיחות והיעילות גם אחרי קבלת CE, עליכם לבסס את המעקב על ראיות קליניות איכותיות, מדידות, ובעלות ערך ממשי.

ההבנה של מדרג הראיות והבחירה המושכלת של מקורות הנתונים הם המפתח לתוכנית PMCF שמצליחה לעבור עיניים ביקורתיות של נוטיפייד בודי.